围绕胆汁酸等有机溶质如何跨越细胞膜实现高效转运这一基础问题，我国科研人员取得重要进展。
中国科学院物理研究所科研人员等组成的联合研究团队，利用冷冻电镜技术重构出OSTα/β有机溶质转运蛋白的高分辨率结构，系统揭示其组装方式与转运机制，并在此基础上提出区别于传统观点的“滑梯”转运模型。
相关成果于1月29日发表于国际学术期刊《自然》。
问题：胆汁酸跨膜运输机制长期缺乏清晰结构证据支撑。
胆汁酸是人体消化与吸收脂肪的重要介质，在肠道—肝脏循环中承担关键“搬运”任务。
OSTα/β作为胆汁酸等底物的转运蛋白，在激素调节、压力应答和脂类代谢等过程中发挥重要作用。
一旦其功能异常，可能引发消化不良、胆汁淤积甚至肝损伤等问题。
但长期以来，学界对该蛋白如何组装成稳定复合体、底物如何识别并穿膜移动、转运过程中结构是否需要大幅变化等关键环节认识不足，制约了从分子层面解释相关疾病发生发展的路径。
原因：缺少对精细结构与构象变化的直观认知是主要瓶颈。
膜蛋白通常嵌入脂质双层，天然状态下不易稳定分离纯化；同时其动态构象变化复杂，传统结构解析方法难以捕捉关键瞬间。
特别是OSTα/β属于异源复合体，亚基之间如何配对、界面如何稳定、底物结合位点如何形成等问题，如果没有高分辨率结构信息支撑，就难以准确判断其工作方式，也难以将遗传变异、药物作用与临床表型建立可信的因果链条。
影响：研究给出“看得见、讲得清”的结构框架，刷新对转运机制的理解。
研究团队发现，OSTα/β由两个OSTα与两个OSTβ亚基共同组成，亚基间相互作用紧密，从结构层面解释了复合体稳定性来源。
更重要的是，研究解析出胆汁酸结合口袋的关键特征：口袋内带正电的氨基酸残基可与胆汁酸带负电的基团形成吸引作用，从而促进底物结合并进入转运路径。
结合分子动力学模拟，研究进一步提示胆汁酸在转运过程中会经历约180度翻转，即其“头部”由朝向细胞内侧转为朝向细胞外侧，而蛋白整体结构保持相对稳定。
该发现意味着，完成跨膜移动的关键不一定依赖蛋白大幅“开合”，而可能更多依赖底物在限定通道内的定向重排。
对策：以机制牵引转化研究，为疾病干预与药物研发提供新靶点思路。
基于上述结构与动力学结果，研究人员提出OSTα/β采用新型“滑梯”式转运模型：不同于许多转运蛋白常见的“交替访问”机制，OSTα/β在转运过程中无需发生剧烈构象变化，而是借助一个半嵌入膜内的特殊通道，实现胆汁酸从胞内到胞外或从胞外到胞内的双向转运，转运方向由跨膜浓度梯度决定。
该模型为理解胆汁酸在组织间循环的效率与方向性提供新解释，也为从结构层面评估功能异常的风险点提供参照。
下一步，可围绕关键残基与结合口袋开展功能验证，结合临床遗传学信息，定位与胆汁淤积、肝损伤等相关表型更直接的分子“薄弱环节”，并据此探索调控转运效率或选择性的小分子策略。
前景：结构生物学与计算模拟协同将加速膜转运领域的机制突破。
随着冷冻电镜分辨率提升与样品制备体系完善，更多复杂膜蛋白的装配规律与动态过程有望被捕捉。
此次研究提出的“滑梯”模型也提示，转运机制可能存在多样化路径，传统范式并非唯一答案。
面向未来，结合细胞与动物水平的生理验证、真实膜环境下的构象观测以及药物作用位点解析，将推动从“结构发现”走向“机制解释”与“干预设计”，为消化系统与肝胆代谢相关疾病的基础研究和临床转化提供更坚实的科学依据。
从微观结构解析到宏观机制创新，这项研究彰显了我国在结构生物学领域的原始创新能力。
正如《自然》期刊评审专家所言，该成果不仅解决了一个困扰学界多年的基础科学难题，其提出的"滑梯"模型更可能改写教科书，为整个膜转运蛋白研究开辟新的方向。
这再次证明，在生命科学的最前沿领域，中国科学家正以扎实的科研积累和独到的科学视角，为人类认知生命奥秘贡献关键拼图。