你知道那种长得像球一样的红细胞吗？有一种叫遗传性球形红细胞增多症（HS）的病，虽然听起来挺怪，但其实是咱们国家最常见的红细胞膜毛病之一。整体患病率大概是1.37个/10万，男的得病比女的稍微多一点。在欧美那边发病更多，有1/2000呢，不过咱们国家目前缺乏系统数据，大多数案例都是散在地方上报的。这病表现五花八门，家里也不一定都有先例，大约三分之一的患者以前都被儿科或者基层医院误诊或者漏掉过，这就严重影响了生活质量。 红细胞之所以会变成球形，罪魁祸首是膜骨架垮掉了。红细胞的膜就像是由两层磷脂构成的，上面插着好多蛋白。血影蛋白、锚蛋白、肌动蛋白还有4.1/4.2蛋白凑在一起，搭起了一个网架子，让红细胞保持那种扁扁的、有弹性的形状。只要哪块“积木”掉了，膜的面积就会缩水，渗透脆性也会猛涨，原本扁平的圆盘就变圆了，最后都卡在脾脏里被消灭掉。 脾脏在这事儿里干了两件坏事：一方面是把这些圆球细胞给扣押了；另一方面还把它们的燃料——葡萄糖给切断了。没有燃料就没办法生产ATP，只能靠堆积乳酸来凑合着用。这不但让细胞更圆了，还加剧了溶血的过程，形成了个恶性循环。 关于到底是什么基因突变导致了这病，现在科学家已经摸清了五个关键的基因。ANK1这个基因在8号染色体上，它生产的锚蛋白就像是双面胶一样一头连着血影蛋白β链，另一头抓着带3蛋白，把膜骨架牢牢地固定住。如果这里发生了无义、移码或者剪接错误的突变，产生的锚蛋白要么数量不够要么质量不行，膜跟脂质双层就松动了。脂质外翻成了囊泡，红细胞也就变成了球形。有意思的是，AD-HS如果还伴有血影蛋白缺陷的话病情反而没那么严重；要是AR-HS的话就很危险了。 还有一个叫SPTB的基因在14号染色体上，它生产的β-血影蛋白有106个氨基酸组成的重复序列。这个基因最容易在第15和第14个重复区发生移码或者无义突变，导致β亚基消失或者没用了。这就会让溶血变得很厉害，通常表现为常染色体隐性遗传。 SPTA1这个基因在1号染色体上，它生产的α-血影蛋白量虽然是β亚基的3到4倍，但必须一对一配对才能形成异二聚体。只有在纯合或者复合杂合的时候才会出现症状，这种情况比较少，占HS的不到5%。 SLC4A1这个基因在17号染色体上负责生产带3蛋白，它的作用像是个桥梁，一头连着胞浆域里的锚蛋白和4.1/4.2蛋白，稳定着膜骨架。低频多态突变c.113A→C和c.166A→G以前在广西那边很常见。这个基因还挺特别的，它不仅会导致HS，还可能引发远端肾小管酸中毒（RTA）。 EPB42这个基因在15号染色体上编码4.2蛋白，分子量72 kD，每个红细胞大概有2×10⁵个拷贝。它的作用就是防止锚蛋白和带3蛋白被降解掉；它还通过谷氨酰胺转胺酶避免蛋白互相交联。如果这个蛋白缺失了就会导致膜骨架散架变圆；同时还会造成CD47缺失，让各个脏器的巨噬细胞迅速把红细胞给清除掉。国内报道的比较少，机制还在研究当中。 这个病的临床表现简直像“双胞胎”——同一种突变在不同人身上表现得可能从完全没有症状到严重溶血都有。大约80%的人属于轻度型：他们体内破坏掉的红细胞和新长出来的网织红细胞刚好能平衡住。这种人一辈子可能都没事，只是在体检或者得了胆结石、黄疸、脾肿大的时候才会被发现。 中间型和重型的人就比较惨了：跟重型β-地中海贫血差不多，贫血严重得没法代偿、发育迟缓、还有那种典型的地贫面容。这类人通常是因为贫血去看病的，容易跟自身免疫性溶血、G-6-PD缺乏或者地中海贫血搞混。特别是小孩子如果只是贫血没有明显溶血证据的话，得小心别把它当成缺铁性贫血了。 以前检查这个病主要看三样东西：外周血涂片里球形红细胞占比超过15%，渗透脆性增加还有网织红细胞计数升高。但这些指标有时候也不太靠谱：轻的人可能全正常；MCHC升高也不一定是HS；涂片的判断也太主观了。 虽然欧美指南说有家族史、有典型症状再加上这三项实验室异常就能确诊了，可临床中遇到的“不典型”例子还是很多。 好在现在有了高通量测序技术，可以针对ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1、EPB42这些基因做靶向测序或者全外显子组测序。这样一来就能把那些没症状的携带者和轻型患者都揪出来了。早诊断不光能避免误诊漏诊还能帮着做遗传咨询和产前诊断赢得时间。 切脾脏现在还是主要的治疗手段；至于针对膜骨架蛋白的靶向药物还在实验室阶段呢，这没准能成为下一代的突破点。