蛋白质作为生命体的基本功能单位，其表达水平和生物活性的精准调控直接关系到生命体系的稳定运行；然而，当蛋白质错误的时间、错误的位置过量表达或发生功能异常时，往往会引发多项疾病。例如，某些癌症有关蛋白的过度表达、神经退行性疾病中的蛋白质聚集等，都源于蛋白质稳态失衡。如何在复杂的生命体系中精准识别并清除这些"致病蛋白"，一直是化学生物学和生命科学领域的重大科学难题。 传统的蛋白质降解方法存在明显局限。既往技术难以实现对蛋白质降解时机的精准控制，也难以在特定组织中选择性地清除靶蛋白，这严重制约了其在疾病治疗中的应用前景。中国科学院化学研究所汪铭研究团队正是在这个背景下，创新性地融合超分子化学与蛋白质化学生物学的前沿理念，开发出了超分子靶向嵌合体技术。 该技术的核心创新在于多个上的突破。首先，研究团队通过金属—有机笼的多级自组装技术，制备出了结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。这些纳米粒具有精确的几何结构和可调控的表面性质，为后续的功能化改造奠定了基础。其次，团队纳米粒表面原位组装了靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，成功构建了超分子靶向嵌合体。这一设计使得靶蛋白能够被精准识别并招募到E3泛素连接酶附近，从而实现高效的泛素化修饰与蛋白质降解。 超分子靶向嵌合体具有三大核心优势。其一是可编程性。通过更换不同的靶蛋白招募配体，该技术可以实现多种蛋白质的协同降解，具备灵活适配不同致病蛋白清除需求的能力，这为多靶点疾病的治疗提供了新的可能性。其二是空间组织选择性。研究团队通过调控超分子纳米粒的表面物理化学性质及其在体内的受体识别作用，成功建立了在肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法。在实验中，团队成功实现了肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解，显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应，这为肺部疾病的治疗提供了新的思路。其三是时间精准性。通过引入生物正交激活策略，研究团队对蛋白质招募配体进行了"锁定—激活"的化学设计，借助外源小分子触发超分子靶向嵌合体的原位激活，实现了特定时间窗口内的蛋白质精准降解，彻底解决了传统技术难以精准控制蛋白质降解时机的难题。 该研究成果的临床转化潜力巨大。研究表明，超分子靶向嵌合体在包括非人灵长类动物在内的多种模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能，这为其最终应用于人体治疗奠定了坚实的基础。该技术突破了传统靶向蛋白降解技术的时空调控边界，构建起了细胞及活体内蛋白质定时、定点降解的研究平台。在疾病机制解析上，这一技术可以帮助科研人员更深入地理解蛋白质与疾病的关系；创新药物靶点发现上，该技术可以为新型治疗方案的开发提供重要参考。该研究成果已于北京时间1月17日发表于国际顶级学术期刊《Cell》，标志着中国在蛋白质工程领域的研究达到了国际先进水平。
从"抑制蛋白功能"到"精准清除蛋白"，代表着生命调控精度的跃升。这种可编程、定位精准、时间可控的蛋白降解平台，既为科研提供有力工具，也为疾病治疗带来新思路。随着研究的深入，该技术有望在基础研究与临床应用之间搭建更坚实的桥梁。