那时候大家觉得香菜有肥皂味，主要是因为闻到的人鼻子里的一个受体不一样。嗅觉是个特别古老又细腻的感官功能，不光用来找吃的躲危险，也管着咱们怎么跟人相处。嗅觉受体是这一整套系统的核心，也是G蛋白偶联受体里数量最多的一类。科学家估计，人类基因组里有大概400种能用的嗅觉受体。这些受体分布在嗅上皮上，让每个神经元只负责一种气味分子，通过组合就能辨认出成千上万种不一样的东西。上海科技大学iHuman研究所的刘志杰教授、副教授华甜、赵素文还有水雯箐教授他们这几个人，合作找到了一种新的嗅觉工作机制。他们用了个挺巧妙的招数，叫“共识序列加反向突变”，把这个嗅觉受体OR6A2跟几种天然醛类气味分子结合在一起的结构给拍出来了，分辨率特别高。在这个过程里，他们还发现气味分子居然能通过一种叫席夫碱的化学物质，跟受体上的K1574.60这个赖氨酸形成可逆的共价键。这事儿特别重要，前两天已经发在《细胞》杂志上了。之前人们一直觉得嗅觉受体就住在嗅上皮上，后来大家发现它们还在免疫系统的细胞、皮肤、心脏血管甚至管能量代谢的组织里也有存在。这些发现把嗅觉受体的作用范围给扩大了，不光是个感官分子，还能连接环境感知和身体的稳定状态。刘志杰他们以前也试过别的办法解析结构，但因为异源表达效率低、结构不稳这一类的问题，一直是个难啃的硬骨头。后来他们就用了共识序列的策略，搞清楚了工程化受体consOR的结构。但这样的话就削弱了单个受体天然的样子，没法解释它们为啥偏偏喜欢那种配体。为了解决这个问题，他们决定从OR6A2下手。OR6A2属于Ⅱ类受体，专门认中等链长的脂肪醛类化合物。有些人对香菜觉得像肥皂味，其实就是这个受体不太一样。而且这个受体不光在鼻子里有，在巨噬细胞这些地方也有存在，还参与管炎症反应。这就让这个研究变得特别有意义。 为了把这个目标实现了，他们得琢磨新方法。他们在共识序列的基础上又想了一招：先用共识序列先搞清楚OR6亚家族配体结合口袋的情况；然后通过设计变体bmOR6A2，让它既稳定又能认得野生型的配体；最后再把bmOR6A2和3种天然醛类配体以及Golf这个嗅觉专用的G蛋白结合起来拍了结构。 基于拍出来的这些高分辨率结构他们发现：醛类分子的醛基直接通过席夫碱跟受体上的K1574.60这个赖氨酸形成了可逆的共价键。华甜说这就是他们的核心发现。这种识别方式以前只在眼睛里的视觉系统里见过，在别的GPCR里还是头一遭见着。 通过比较结构、做分子动力学模拟还有功能实验他们又发现了一个特别重要的三联体相互作用位点。当气味分子进来后稳住这个位点的氢键网络，就能直接拉动TM6螺旋发生变化。 这也表明跟很多别的经典受体比起来，嗅觉受体激活机制可能更简洁高效一些。 除了这些基础研究上的发现外这也是刘志杰和华甜他们2022年发了TAS2R46之后的又一个重大突破。 在方法学上他们提出的“共识序列加反向突变”策略也为破解那些难表达又不稳定的感知类GPCR提供了一种可以参考的做法。 刘志杰说深入理解嗅觉受体的这些机制不光能帮咱们研究复杂的嗅觉系统还能给开发新药提供理论依据甚至还能帮着设计香料之类的产业应用。